Ролята на микрозомното окисляване в живота на организма е трудно да се надценява или пренебрегва. Инактивирането на ксенобиотиците (токсични вещества), разграждането и образуването на надбъбречните хормони, участието в протеиновия метаболизъм и запазването на генетичната информация са само малка част от известните проблеми, които се решават поради микрозомното окисление. Това е автономен процес в тялото, който започва след влизането на задействащото вещество и завършва с неговото елиминиране.
Определение
Микрозомното окисление е каскада от реакции, включени в първата фаза на ксенобиотичната трансформация. Същността на процеса е хидроксилирането на вещества с помощта на кислородни атоми и образуването на вода. Поради това структурата на оригиналното вещество се променя и неговите свойства могат както да бъдат потиснати, така и подобрени.
Микрозомното окисление ви позволява да продължите към реакцията на конюгиране. Това е втората фаза от трансформацията на ксенобиотиците, в края на която молекулите, произведени вътре в тялото, ще се присъединят към вече съществуващата функционална група. Понякога се образуват междинни вещества, които причиняват увреждане на чернодробните клетки, некроза и онкологична дегенерация на тъканите.
Оксидаза тип окисление
Реакциите на микрозомно окисление протичат извън митохондриите, така че те консумират около десет процента от целия кислород, който влиза в тялото. Основните ензими в този процес са оксидазите. Тяхната структура съдържа атоми на метали с променлива валентност, като желязо, молибден, мед и други, което означава, че са в състояние да приемат електрони. В клетката оксидазите са разположени в специални везикули (пероксизоми), които са разположени върху външните мембрани на митохондриите и в ER (гранулиран ендоплазмен ретикулум). Субстратът, попадайки върху пероксизомите, губи водородни молекули, които се прикрепят към водна молекула и образуват пероксид.
Има само пет оксидази:
- моноаминооксигеназа (МАО) - помага за окисляването на адреналина и други биогенни амини, произведени в надбъбречните жлези;
- диаминооксигеназа (DAO) - участва в окисляването на хистамина (медиатор на възпаление и алергии), полиамини и диамини;
- оксидаза на L-аминокиселини (тоест леви молекули);
- оксидаза на D-аминокиселини (вдясно въртящи се молекули);
- ксантин оксидаза - окислява аденина и гуанина (азотните бази, включени в ДНК молекулата).
Значението на микрозомалното окисление по оксидазен тип е да се елиминират ксенобиотиците и да се инактивират биологично активните вещества. Образуването на пероксид, който има бактерицидно действие и механично почиства на мястото на нараняване, е страничен ефект, който заема важно място сред другите ефекти.
Оксигеназен тип окисление
Реакции от тип оксигеназа в клетката се появяват и върху гранулирания ендоплазмен ретикулум и върху външните обвивки на митохондриите. За това са необходими специфични ензими – оксигенази, които мобилизират кислородна молекула от субстрата и я въвеждат в окислената субстанция. Ако се въведе един кислороден атом, тогава ензимът се нарича монооксигеназа или хидроксилаза. В случай на въвеждане на два атома (тоест цяла молекула кислород), ензимът се нарича диоксигеназа.
Окислителните реакции от тип оксигеназа са част от трикомпонентен многоензимен комплекс, който участва в преноса на електрони и протони от субстрата, последвано от активиране на кислород. Целият този процес се осъществява с участието на цитохром P450, който ще бъде разгледан по-подробно по-късно.
Примери за реакции от тип оксигеназа
Както беше споменато по-горе, монооксигеназите използват само един от двата налични кислородни атома за окисляване. Вторият те се свързват с две водородни молекули и образуват вода. Един пример за такава реакция е образуването на колаген. В този случай като донор на кислород действа витамин С. Пролин хидроксилазата взема кислородна молекула от нея и я дава на пролин, който от своя страна се включва в молекулата на проколагена. Този процес придава здравина и еластичност на съединителната тъкан. При недостиг на витамин С в организма се развива подагра. Проявява се със слабост на съединителната тъкан, кървене, синини, загуба на зъби, тоест качеството на колагена в тялото ставапо-долу.
Друг пример са хидроксилазите, които превръщат холестеролните молекули. Това е един от етапите в образуването на стероидни хормони, включително половите хормони.
Ниско специфични хидроксилази
Това са хидролази, необходими за окисляване на чужди вещества като ксенобиотиците. Смисълът на реакциите е да направят такива вещества по-податливи за екскреция, по-разтворими. Този процес се нарича детоксикация и се извършва предимно в черния дроб.
Поради включването на цяла молекула кислород в ксенобиотиците, реакционният цикъл се нарушава и едно сложно вещество се разпада на няколко по-прости и по-достъпни метаболитни процеса.
Реактивни кислородни видове
Кислородът е потенциално опасно вещество, тъй като всъщност окисляването е процес на горене. Като молекула O2 или вода, тя е стабилна и химически инертна, тъй като нейните електрически нива са пълни и не могат да се прикрепят нови електрони. Но съединенията, в които кислородът няма двойка от всички електрони, са силно реактивни. Следователно те се наричат активни.
Такива кислородни съединения:
- При реакции на монооксид се образува супероксид, който се отделя от цитохром P450.
- При оксидазни реакции се получава образуването на пероксиден анион (водороден пероксид).
- По време на реоксигениране на тъкани, претърпели исхемия.
Най-силният окислител е хидроксилният радикал, тойсъществува в свободна форма само за една милионна част от секундата, но през това време много окислителни реакции имат време да преминат. Неговата особеност е, че хидроксилният радикал действа върху веществата само на мястото, където се е образувал, тъй като не може да проникне в тъканите.
Супероксиданион и водороден пероксид
Тези вещества са активни не само на мястото на образуване, но и на известно разстояние от тях, тъй като могат да проникнат през клетъчните мембрани.
Хидрокси групата причинява окисляване на аминокиселинни остатъци: хистидин, цистеин и триптофан. Това води до инактивиране на ензимните системи, както и до нарушаване на транспортните протеини. Освен това микрозомалното окисление на аминокиселините води до разрушаване на структурата на нуклеиновите азотни бази и в резултат на това страда генетичният апарат на клетката. Мастните киселини, които изграждат билипидния слой на клетъчните мембрани, също се окисляват. Това се отразява на тяхната пропускливост, работата на мембранните електролитни помпи и местоположението на рецепторите.
Инхибиторите на микрозомното окисляване са антиоксиданти. Те се намират в храната и се произвеждат в тялото. Най-известният антиоксидант е витамин Е. Тези вещества могат да инхибират микрозомното окисление. Биохимията описва взаимодействието между тях според принципа на обратната връзка. Тоест, колкото повече оксидази, толкова по-силно се потискат, и обратно. Това помага да се поддържа баланс между системите и постоянството на вътрешната среда.
Електрическа транспортна верига
Микрозомалната окислителна система няма компоненти, разтворими в цитоплазмата, така че всички нейни ензими се събират на повърхността на ендоплазмения ретикулум. Тази система включва няколко протеина, които образуват електротранспортната верига:
- NADP-P450 редуктаза и цитохром P450;
- НАД-цитохром B5 редуктаза и цитохром B5;
- стеаторил-CoA десатураза.
Донорът на електрони в по-голямата част от случаите е NADP (никотинамид аденин динуклеотид фосфат). Той се окислява от NADP-P450 редуктаза, която съдържа два коензима (FAD и FMN), за да приеме електрони. В края на веригата FMN се окислява с P450.
Cytochrome P450
Това е микрозомален окислителен ензим, протеин, съдържащ хем. Свързва кислорода и субстрата (като правило е ксенобиотик). Името му се свързва с поглъщането на светлина от дължина на вълната 450 nm. Биолозите са го открили във всички живи организми. В момента са описани повече от единадесет хиляди протеини, които са част от системата цитохром Р450. При бактериите това вещество се разтваря в цитоплазмата и се смята, че тази форма е еволюционно най-древна, отколкото при хората. У нас цитохром Р450 е париетален протеин, фиксиран върху ендоплазмената мембрана.
Ензимите от тази група участват в метаболизма на стероиди, жлъчка и мастни киселини, феноли, неутрализиране на лекарствени вещества, отрови или лекарства.
Свойства на микрозомното окисление
Микрозомни процесиокисленията имат широка субстратна специфичност и това от своя страна дава възможност за неутрализиране на различни вещества. Единадесет хиляди цитохром Р450 протеини могат да бъдат сгънати в повече от сто и петдесет изоформи на този ензим. Всеки от тях има голям брой субстрати. Това дава възможност на тялото да се отърве от почти всички вредни вещества, които се образуват вътре в него или идват отвън. Произведени в черния дроб, микрозомалните окислителни ензими могат да действат както локално, така и на значително разстояние от този орган.
Регулиране на активността на микрозомното окисление
Микрозомното окисление в черния дроб се регулира на нивото на информационната РНК, или по-скоро нейната функция - транскрипция. Всички варианти на цитохром Р450, например, се записват върху молекулата на ДНК и за да се появи на EPR, е необходимо да се „пренапише“част от информацията от ДНК към информационна РНК. След това иРНК се изпраща до рибозомите, където се образуват протеинови молекули. Броят на тези молекули е външно регулиран и зависи от количеството вещества, които трябва да бъдат деактивирани, както и от наличието на необходимите аминокиселини.
До днешна дата са описани повече от двеста и петдесет химични съединения, които активират микрозомното окисление в тялото. Те включват барбитурати, ароматни въглехидрати, алкохоли, кетони и хормони. Въпреки това очевидно разнообразие, всички тези вещества са липофилни (мастноразтворими) и следователно податливи на цитохром P450.
