Хемът е порфирин, в центъра на молекулата на който има железни йони Fe2+, които са включени в структурата чрез две ковалентни и две координационни връзки. Порфирините са система от четири кондензирани пироли, съдържащи метиленови съединения (-CH=).
Молекулата на хема има плоска структура. Процесът на окисление превръща хема в хематин, обозначен като Fe3+.
Използване на скъпоценни камъни
Хемът е простатна група не само на хемоглобина и неговите производни, но и на миоглобин, каталаза, пероксидаза, цитохроми, ензима триптофан пиролаза, който катализира окислението на троптофан до формилкинуренин. Има трима лидери в съдържанието на gemma:
- еритроцити, състоящи се от хемоглобин;
- мускулни клетки, които имат миоглобин;
- чернодробни клетки с цитохром P450.
В зависимост от функцията на клетките се променя видът на протеина, както и порфиринът в хема. Хемът на хемоглобина включва протопорфирин IX, а цитохром оксидазата съдържа формилпорфирин.
Как се образува хем?
Производството на протеин се случва във всички тъкани на тялото, но най-продуктивният синтез на хем се осъществява в два органа:
- костния мозък произвежда непротеинов компонент за производството на хемоглобин;
- хепатоцитите произвеждат суровини за цитохром P450.
В митохондриалния матрикс, пиридоксал-зависимият ензим аминолевулинат синтаза е катализатор за образуването на 5-аминолевулинова киселина (5-ALA). На този етап глицинът и суцинил-КоА, продукт от цикъла на Кребс, участват в синтеза на хем. Хемът инхибира тази реакция. Желязото, напротив, предизвиква реакцията в ретикулоцитите с помощта на свързващ протеин. При липса на пиридоксал фосфат активността на аминолевулинат синтазата намалява. Кортикостероидите, нестероидните противовъзпалителни средства, барбитуратите и сулфонамидите са стимуланти на аминолевулинат синтазата. Реакциите са причинени от увеличаване на консумацията на хем от цитохром Р450 за производството на това вещество от черния дроб.
5-аминолевулинова киселина, или порфобилиноген синтаза, навлиза в цитоплазмата от митохондриите. Този цитоплазмен ензим съдържа, в допълнение към молекулата на порфобилиноген, още две молекули 5-аминолевулинова киселина. По време на синтеза на хем реакцията се инхибира от хем и оловни йони. Ето защо повишеното ниво на 5-аминолевулинова киселина в урината и кръвта означава отравяне с олово.
Деаминирането на четири молекули порфибилиноген от порфобилиноген деаминаза до хидроксиметилбилан се случва в цитоплазмата. Освен това, молекулата може да се превърне в упопорфириноген I и да се декарбоксилира в копропорфириноген I. Уропорфириноген III се получава в процеса на дехидратация на хидроксиметилбилан с помощта на ензима косинтаза на тозимолекули.
Декарбоксилирането на уропорфириноген до копропорфириноген III продължава в цитоплазмата за по-нататъшно връщане в митохондриите на клетките. В същото време копропорфириноген III оксидаза декарбоксилира молекулите на протопорфириноген IV (+ O2, -2CO2) чрез по-нататъшно окисление (-6H+) до протопорфирин V с помощта на протопорфирин оксидаза. Включването на Fe2+ в последния етап на ензима ферохелатаза в молекулата на протопорфирин V завършва синтеза на хема. Желязото идва от феритин.
Характеристики на синтеза на хемоглобин
Производството на хемоглобин е производството на хем и глобин:
- хем се отнася до протетична група, която медиира обратимото свързване на кислорода с хемоглобина;
- глобинът е протеин, който обгражда и защитава молекулата на хема.
При синтеза на хем ензимът ферохелатаза добавя желязо към пръстена на структурата на протопорфирин IX, за да произведе хем, чиито ниски нива са свързани с анемия. Дефицитът на желязо, като най-честата причина за анемия, намалява производството на хем и отново намалява нивото на хемоглобина в кръвта.
Много лекарства и токсини директно блокират синтеза на хем, предотвратявайки ензимите да участват в неговия биосинтез. Лекарственото инхибиране на синтеза е често срещано при деца.
Формиране на глобин
Две различни глобинови вериги (всяка със своя собствена молекула хем) се комбинират, за да образуват хемоглобин. Още през първата седмица от ембриогенезата алфа веригата се комбинира с гама веригата. След раждането на детето, сливанетосе случва с бета веригата. Комбинацията от две алфа вериги и две други изгражда пълната молекула на хемоглобина.
Комбинацията от алфа и гама вериги образува фетален хемоглобин. Комбинацията от две алфа и две бета вериги дава "възрастен" хемоглобин, който преобладава в кръвта за 18-24 седмици от раждането.
Връзката на две вериги образува димер - структура, която не транспортира ефективно кислород. Двата димера образуват тетрамер, който е функционалната форма на хемоглобина. Комплекс от биофизични характеристики контролира усвояването на кислород от белите дробове и освобождаването му в тъканите.
Генетични механизми
Гени, кодиращи алфа глобинови вериги, са разположени на хромозома 16, а не на алфа вериги - на хромозома 11. Съответно те се наричат "алфа глобинов локус" и "бета глобинов локус". Експресиите на двете групи гени са тясно балансирани за нормална функция на еритроцитите. Дисбалансът води до развитие на таласемия.
Всяка хромозома 16 има два алфа глобинови гена, които са идентични. Тъй като всяка клетка има две хромозоми, обикновено присъстват четири от тези гени. Всеки произвежда една четвърт от глобиновите алфа вериги, необходими за синтеза на хемоглобина.
Гените на бета-глобиновия локус на локуса са разположени последователно, като се започне от мястото, активно по време на ембрионалното развитие. Последователността е следната: епсилон гама, делта и бета. Има две копия на гама генавсяка хромозома 11, а останалите присъстват в единични копия. Всяка клетка има два бета глобинови гена, експресиращи количество протеин, което точно съответства на всеки от четирите алфа глобинови гена.
трансформации на хемоглобина
Механизмът на балансиране на генетично ниво все още не е известен на медицината. Значително количество фетален хемоглобин се съхранява в тялото на детето в продължение на 7 - 8 месеца след раждането. Повечето хора имат само следи от фетален хемоглобин, ако има такива, след ранна детска възраст.
Комбинацията от два алфа и бета гена произвежда нормален хемоглобин А за възрастни. Делта генът, разположен между гама и бета на хромозома 11, произвежда малко количество делта глобин при деца и възрастни - хемоглобин А2, което е по-малко от 3% катерица.
ALK съотношение
Скоростта на образуване на хем се влияе от образуването на аминолевулинова киселина или ALA. Синтазата, която стартира този процес, се регулира по два начина:
- алостерично с помощта на ефекторни ензими, които се произвеждат по време на самата реакция;
- на генетично ниво на производство на ензими.
Синтезът на хем и хемоглобин инхибира производството на аминоливилинат синтаза, образувайки отрицателна обратна връзка. Стероидните хормони, нестероидните противовъзпалителни средства, антибиотиците сулфонамиди стимулират производството на синтаза. На фона на приемане на лекарства се увеличава усвояването на хем в системата цитохром Р450, който е важен за производството на тези съединения от черния дроб.
Производствени фактори на хем
Включенорегулирането на синтеза на хем чрез нивото на ALA синтазата се отразява от други фактори. Глюкозата забавя процеса на активност на ALA синтазата. Количеството желязо в клетката влияе върху синтеза на ниво транслация.
MRNA има примка за фиби в началното място на превода - чувствителен към желязо елемент. Намаляването на нивото на синтеза на желязо спира, при високо ниво протеинът взаимодейства с комплекс от желязо, цистеин и неорганична сяра, което постига баланс между производството на хем и ALA.
Нарушения на синтеза
Нарушението в процеса на биохимичния синтез на хема се изразява в дефицит на един от ензимите. Резултатът е развитието на порфирия. Наследствената форма на заболяването е свързана с генетични нарушения, докато придобитата се развива под въздействието на токсични лекарства и соли на тежки метали.
Ензимните дефицити се проявяват в черния дроб или еритроцитите, което влияе върху дефиницията на групата на порфирията - чернодробна или еритропоетична. Заболяването може да се прояви в остри или хронични форми.
Нарушенията в синтеза на хем са свързани с натрупването на междинни продукти - порфириногени, които се окисляват. Мястото на натрупване зависи от локализацията – в еритроцити или хепатоцити. Нивото на натрупване на продукти се използва за диагностициране на порфирия.
Токсичните порфириногени могат да причинят:
- невропсихиатрични разстройства;
- кожни лезии поради фоточувствителност;
- разрушаване на ретикулоендотелната система на черния дроб.
Урината става лилава с излишък от порфиринисянка. Излишъкът от аминолевулинат синтаза под въздействието на лекарства или производството на стероидни хормони по време на юношеството може да причини обостряне на заболяването.
видове порфирия
Острата интермитентна порфирия е свързана с дефект в гена, който кодира дезаминаза и води до натрупване на 5-ALA и порфобилиноген. Симптомите са потъмняване на урината, пареза на дихателната мускулатура, сърдечна недостатъчност. Пациентът се оплаква от болки в корема, запек, повръщане. Заболяването може да бъде причинено от приема на аналгетици и антибиотици.
Вродената еритропоетична порфирия е свързана с ниска активност на уропорфириноген-III-косинтаза и високи нива на уропорфириноген-I-синтаза. Симптомите са фоточувствителност, която се проявява с пукнатини по кожата, синини.
Наследствената копропорфирия е свързана с липса на копропорфириноген оксидаза, която участва в превръщането на копропорфириноген III. В резултат на това ензимът се окислява на светлина до копропорфирин. Пациентите страдат от сърдечна недостатъчност и фоточувствителност.
Мозаечната порфирия е заболяване, при което има частично блокиране на ензимното превръщане на протопорфириноген в хем. Признаците са флуоресценция на урината и чувствителност към светлина.
Тардорна кожна порфирия се появява с увреждане на черния дроб на фона на алкохолизъм и излишък на желязо. Високи концентрации на уропорфирини тип I и III се екскретират с урината, придавайки й розов цвят и предизвиквайки флуоресценция.
Еритропоетичната протопорфирия се провокира от нискаензимна активност на ферохелатаза в митохондриите, източник на желязо за синтеза на хем. Симптомите са остра уртикария под въздействието на ултравиолетово лъчение. Високи нива на протопорфирин IX се появяват в еритроцитите, кръвта и изпражненията. Незрелите червени кръвни клетки и кожата често флуоресцират с червена светлина.
