Решения за инжектиране: производствена технология, изисквания и качество

2024 Автор: Curtis Blomfield | [email protected]. Последно модифициран: 2023-12-16 20:50

Инжекционните разтвори се използват широко в терапевтичната практика. За приготвянето им се използват няколко дозирани форми - разтвори, суспензии, емулсии, прахове, таблетки, порести маси, разтворени непосредствено преди парентерално приложение. Производството на такива лекарства се извършва, като се вземат предвид изискванията за стерилност, непирогенност, липса на механични примеси и физиология.

Технологична схема

Технологията за промишлено производство на инжекционни разтвори и лекарства на тяхна основа включва няколко етапа:

1. Предварителни процеси: подготовка на ампули, подготовка на контейнери, флакони, материал за затваряне, разтворители, подготовка на помещения, филтри и персонал.
2. Директно производство на разтвори: разреждане на лекарствени вещества, стабилизатори, консерванти и други спомагателни съединения; филтриране на разтвора.
3. Ампулиране - пълнене на ампули, флакони, запечатване или запушване.
4. Стерилизация.
5. Тест за теч.
6. Качествен контрол.
7. Писане, етикетиране.
8. Опаковка и етикетиране на контейнери.

Изисквания

Основните изисквания за инжекционните разтвори са, както следва:

• стерилност (без микробиологични примеси, които не са посочени в спецификациите);
• нетоксичен;
• чистота спрямо механичните примеси;
• непирогенни (изключване на отпадъчни продукти от микроорганизми или пирогени);
• физиологичен.

Физиологията на разтворите се разбира като комбинация от няколко параметъра, които ги правят възможни за употреба от хора:

• изотоничност (осмотично налягане);
• изохидричност (съдържание на определени йони и микроелементи);
• изовскост;
• изойонност (постоянство на концентрацията на водородни йони, pH~7, 36).

Такива решения могат да поддържат нормалното функциониране на клетките, тъканите и органите и не причиняват патологични промени в човешкото тяло.

Асептични условия

Приготвянето на инжекционни разтвори се извършва при висока степен на чистота на околната среда. Изискванията за асептичните условия се регулират от международния стандарт GMP. Класификацията на чистотата на производствените помещения съгласно този регулаторен документ се извършва в две състояния: със и без работещ персонал. Стаите от клас А са най-чистите.

Съдържаниемикробиологичните компоненти в такива помещения не трябва да надвишават един на всеки четири параметъра (мерните единици са посочени в скоби):

• във въздуха (единици, образуващи колонии на m³3);
• отлагане върху подложка Ø90 mm (CFU за 4 часа измервания);
• на контактни пластини Ø55 mm (CFU за 1 пластина);
• на пет пръста в ръкавици (CFU).

В помещенията на група А се извършват следните видове работа по производството на инжекционни разтвори:

• разтоварване на стерилни ампули (флакони) и запечатващи материали;
• разливни решения;
• включване на продукта;
• монтаж на филтри за стерилизация;
• контролно вземане на проби.

Стабилност

Под стабилизиране на инжекционните разтвори се разбира тяхното свойство да поддържат състава и концентрацията на активните компоненти непроменени през времето, определено от стандартния срок на годност. Това зависи главно от качеството на разтворителите и изходните съединения. Лекарствените субстанции, които са част от разтворите, трябва да имат квалификацията HCh - "химически чист", ChDA - "чист за анализ" или GDI - "годен за инжектиране". Този индикатор е посочен на опаковката с лекарството и в придружаващата документация.

Стабилизирането на инжекционните разтвори във фармацевтичната производствена технология може да бъде подобрено по няколко начина:

1. Физически методи: насищане на инжекционната вода с въглероден диоксид, пълнене в ампули ватмосфера от инертен газ.
2. Подобряване чистотата на изходните компоненти: кипяща инжекционна вода и бързото й охлаждане, прекристализация, третиране с адсорбенти.
3. Въвеждане на приемливи антимикробни консерванти и стабилизатори.
4. Използване на по-модерни технологии - сублимация, вакуумно сушене, замразени неводни разтвори и други.

В силно алкална и киселинна среда процесът на стерилизация може да засили химическите промени. Следователно за такива лекарства използването на специални стабилизатори е неизбежна мярка.

В фармацевтиката се използват следните основни видове стабилизатори за инжекционни разтвори:

• разтвор на солна киселина;
• натриев хидроксид и бикарбонат;
• антиоксиданти (за лекарства, които лесно се окисляват, като аскорбинова киселина);
• специални стабилизатори (разтвор на глюкоза и други).

Осигуряване на стерилност и пирогенност

Основните източници на замърсяване на лекарства с микробни компоненти са помещенията, оборудването, въздушните частици, персонала, медицинските прибори и материали, основни и спомагателни вещества, разтворители. Изискванията към инжекционните разтвори по отношение на стерилност (отсъствие на жизнеспособни микроорганизми и техните спори в тях) се осигуряват чрез следните технологични мерки:

• филтриране;
• адсорбция върху сорбенти;
• спазване на температурния режим;
• излагане на необходимото време по време на стерилизация;
• спазване на асептичните правила в производството;
• добавяне на антимикробни агенти.

Пирогените, когато влязат в съдовото легло, могат да причинят треска у човек. Това се дължи на наличието на ендотоксини, които се намират в клетъчната стена на бактерии, гъбички и вируси.

Методи за стерилизация

Стерилизацията на инжекционните разтвори се извършва по няколко начина и зависи от химичния състав и свойствата на инжекционното лекарство:

• Термичен (пара, въздух). Почти всички патогенни микроорганизми умират от излагане на мокра пара. Обработката се извършва при свръхналягане и температура 120-132 °C. Основният метод за обработка на инжекционни разтвори е автоклавиране в предварително стерилизирани флакони. Въздушната стерилизация се извършва със сух въздух, загрят до 200°C.
• Химически (разтвори, газове). За тези цели най-често се използва етиленов оксид и неговата смес с въглероден диоксид, фреон, метилбромид и други съединения; водороден прекис, пероцетна и первикова киселини.
• Филтриране. Този метод се използва за чувствителни на температура разтвори и с цел почистване от механични примеси. Една от най-ефективните съвременни технологии за стерилизация е ултрафилтрацията през мембранни филтри.
• Методът на радиация се осъществява чрез облъчване на разтвора. Източникът е радиоизотопен елемент или електронен лъч.

Антиоксиданти

Окислението и промяната в свойствата на инжекционните разтвори протича под въздействието на кислород, съдържащ се във въздуха на ампулата или флакона, светлина, температура, киселинност на средата и други фактори. За да не се случи това, се извършват следните дейности:

• въведение в антиоксидантите;
• използване на комплексони - органични вещества, които свързват метални йони в стабилни водоразтворими комплекси;
• създаване на оптимално ниво на киселинност на средата;
• намаляване на концентрацията на кислород в ампулата;
• използване на светлоустойчива опаковка.

Основните изисквания за инжекционни разтвори с антиоксиданти са както следва:

• безвредност на веществата, използвани за стабилизиране на окисляването;
• възможност за приложение в минимална концентрация;
• безопасност на метаболитните продукти;
• добра разтворимост.

Всички видове антиоксиданти са разделени на две големи групи:

• директни - редуциращи агенти, чиято окислителна сила е много по-висока от тази на лекарствените вещества, за които се използват;
• индиректни (антикатализатори), свързващи примеси под формата на метални катиони, които стимулират окислителните процеси.

Първата група включва вещества със следния механизъм на действие:

• спиране образуването на радикали (ароматни амини, феноли, нафтоли);
• разрушителни хидропероксиди (съединения с S, P, N атоми);
• прекъсване на веригата на окисление на етапа на образуване на алкилови радикали (молекулен йод, хинони, нитросъединения).

Най-често използваните антиоксиданти са вещества като: фенолни производни, натриев сулфит и метабисулфит, ароматни амини, ронгалит, трилон В, токофероли, аналгин, аминокиселини, унитиол, многоосновни карбоксилни и хидрокси киселини (лимонена, салицилова, винена киселина), тиоурея, цистеин и други съединения.

Консерванти

Консервантите са ексципиенти, които служат за формиране на микробиологичната стабилност на инжекционните разтвори. Микроорганизмите и техните метаболитни продукти, които влизат в инжекцията, предизвикват окисляване, хидролиза и други реакции, които засягат активните вещества. Изборът на консервант зависи главно от химичните свойства на компонентите на лекарството, pH на средата и начина на приложение на лекарството. Те се въвеждат в състава както на многодозови, така и на еднодозови медицински изделия. Използването на консерванти не е заместител на асептичните изисквания.

Има следната класификация на веществата от тази група (допустимата им концентрация е посочена в скоби):

• По вид действие: бактериостатични - фенилетилов алкохол (0,5%), мертиолат, метил парахидроксибензоат, бензоена, сорбинова киселини и други; бактерицидно - феноли, крезоли.
• По химични свойства: неорганични - вода, съдържаща сребърни йони (1-10 mg/l); органометални - мертиолат (0,02%),фенилживачен ацетат (0,02%), фенилживачен нитрат (0,004%); органични - етерични масла (анасон, лавров, лавандула и други), алкохоли (фенилетил, бензил - 2%), хидроксибензен (0,5%), естери на бензоена киселина (0,5%), органични киселини (бензоена, сорбинова - 0, 2%).

Следните основни изисквания важат за консервантите:

• липса на токсичен, сенсибилизиращ и дразнещ ефект в приложената концентрация;
• широк антимикробен спектър;
• добра разтворимост;
• без химическо взаимодействие с други компоненти на разтвора и опаковката;
• стабилност при различни стойности на средна киселинност и температура;
• без ефект върху органолептичните свойства (цвят, прозрачност).

Консерванти не са разрешени в инжекционни препарати като:

• интракухина;
• интракардиален;
• вътреочно;
• имащ достъп до цереброспинална течност;
• формули с единична доза над 15 ml.

Вода за инжекции

Вода с висока степен на пречистване се използва за приготвяне на инжекционни разтвори на водна основа. Съвременните устройства за неговото производство включват няколко етапа на обработка:

• предварително почистване;
• обратна осмоза;
• дейонизация;
• филтрация (или ултрафилтрация и ултравиолетова стерилизация).

Готова вода за инжекционни дозирани форми се съхранява след дестилация за не повече от един ден взатворени флакони при асептични условия, за да се предотврати навлизането на микроорганизми. За тези лекарства, които не предвиждат стерилизация, използвайте стерилна вода за инжекции, налята в пластмасови или стъклени ампули.

Неводни разтворители

Следните състави се използват като неводни разтворители при производството на инжекционни разтвори:

• Индивидуални мастни масла (праскова, кайсия, бадем и други). Получават се чрез дехидратация и последващо студено пресоване на семената. Киселинното число на маслата трябва да бъде не повече от 2,5, тъй като по-високата стойност причинява дразнене на нервните влакна.
• Смесени разтворители. Те включват смеси от растителни масла и съразтворители (етилов олеат, пропилей гликол, бензил бензоат, глицеролови естери, бензилов алкохол). Предимството им пред предишната група е голяма разтваряща способност. Такива формулировки се използват при производството на инжекции със слабо разтворими вещества (хормони, витамини, антибиотици и други).

Недостатъците на маслените разтворители за инжекции включват:

• увеличен вискозитет;
• болка на мястото на инжектиране;
• продължително усвояване на състава;
• странични ефекти - развитие на липогранулом (огнище на хронично възпаление).

Видове пакети

За решенията се използват няколко вида опаковки:

• ампули (размерът им може да бъде от 0,3 до 500 ml);
• флакони (главно за антибактериални и органотерапевтични лекарства, разтвори с висок вискозитет);
• туби с две запушалки;
• туби за спринцовка с игла;
• съдове и контейнери, изработени от пластмаса.

Инжекционните разтвори в ампули по отношение на разпространение са на второ място след таблетките. Произвеждат 2 вида ампули - отворени и запечатани. Последните са от най-голямо значение, тъй като когато са запечатани, разтворът е напълно изолиран от околната среда, което прави възможно производството на лекарства с дълъг срок на годност.

Производство на ампули

Най-често ампулното стъкло се използва за опаковане на инжекционни и инфузионни разтвори. Има две основни изисквания за неговите физични и химични свойства:

• Прозрачност за лесен визуален контрол на съдържанието (без утайки, механични примеси, разваляне).
• Химична устойчивост.

Кварцовото стъкло има най-добра производителност спрямо последния показател, но има много висока точка на топене - 1800 °C. За подобряване на технологичните му качества се добавят следните съединения:

• натриеви и калиеви оксиди, които намаляват рефрактерността;
• CaO и MgO за подобрена химическа устойчивост;
• алуминиев оксид и борен оксид за по-добро запояване и предотвратяване на напукване.

При контакт с вода и инжекционни разтвори, натриевият силикат се отмива от повърхността на стъклената ампула, образува се филм, състоящ се от силициева киселина. особено силноалкалните съединения разяждат стъклото. За медицински формулировки, които са най-чувствителни към промени в pH (например алкалоиди), се използва само стъкло от клас 1.

Съвременните фармацевтични фабрики произвеждат ампули за инжекционни разтвори, използвайки технологията по-долу:

• калибриране на стъклени тръби (сортирани по диаметър, дължина и кривина);
• измиване в камера с вряща вода или в ултразвукова вана;
• сушене с горещ филтриран въздух;
• рязане на тръби, оформянето им на стъклоформираща машина или полуавтоматична машина;
• топлинна обработка (отгряване в пещи) за премахване на остатъчни напрежения;
• набор от ампули в касети, тяхното външно и вътрешно многократно измиване (спринцовка, душ, ултразвук).

Control

Качеството на инжекционните разтвори се проверява по няколко параметъра:

• прозрачност;
• цвят;
• липса на механични примеси (контролиран два пъти - преди и след стерилизация);
• автентичност (химичен анализ на количествения състав на основните и спомагателните вещества);
• pH;
• ендотоксин, стерилност (контрол на вода за инжекции, междинни и крайни лекарствени продукти);
• обем на пълнене на съда;
• плътна опаковка.

Проверете за механични включвания, произведени визуално. Тъй като този метод е субективен, грешката при проверка е висока и възлиза на около 30%. Отсъствието на частици се контролира от своя страна на черен фон.(стъклен прах, неразтворими частици, фини влакна от филтри) и върху бяло (цвят, тъмни включвания, цялостна цялост).

Основният вид замърсяване на инжекционните разтвори е стъклен прах (до 80% от общия брой). Формира се на следните производствени етапи:

• производство на ампули;
• изрязване на капиляри;
• топлинна обработка.

Стъклени частици по-малки от 1 микрон проникват през стените на кръвоносните съдове, а след това в почти всички тъкани и органи. В допълнение към стъклото, инжекционните разтвори могат да съдържат включвания от метал, гума, пластмаса, което се дължи на проникването им от повърхностите на оборудване, контейнери, от обслужващ персонал.

На подготвителния етап ампулите и флаконите се отказват, ако не отговарят на производствените изисквания. Контролът на инжекционните разтвори се извършва на всеки етап от технологичния процес. Херметичността, качеството на запечатване и затваряне на контейнерите се проверяват по няколко начина:

• вакуумиране;
• индикаторни разтвори (за инжекции на базата на вода);
• сапунен разтвор (инжекция на маслена основа);
• от сиянието на газа вътре в инжекционния съд в резултат на йонизация под действието на електрическо поле.