Може да се каже, че откриването на пеницилина в началото на миналия век беше революционно събитие. По време на Втората световна война първият антибиотик спасява милиони ранени войници от сепсис. Пеницилинът се превърна в ефективно и в същото време евтино лекарство за много сериозни инфекции със сериозни фрактури, гнойни рани. С течение на времето са синтезирани и други класове антибиотици.
Общи характеристики
Днес вече има голям брой лекарства, принадлежащи към необятния свят на антибиотиците - вещества от естествен или полусинтетичен произход, които имат способността да унищожават определени групи патогени или да предотвратяват техния растеж или размножаване. Механизмите, спектърът на действие на антибиотиците могат да бъдат различни. С течение на времето се появяват нови видове и модификации на антибиотиците. Тяхното разнообразие изисква систематизиране. В наше време се приема класификацията на антибиотиците според механизма и спектъра на действие, както и според химичната структура. Според механизма на действие те се делят на:
- бактериостатичен, инхибиращ растежа илиразмножаване на патогенни микроорганизми;
- бактерицидно, което помага за убиване на бактерии.
Основни механизми на действие на антибиотиците:
- нарушение на бактериалната клетъчна стена;
- потискане на протеиновия синтез в микробна клетка;
- нарушение на пропускливостта на цитоплазмената мембрана;
- инхибиране на синтеза на РНК.
Бета-лактами - пеницилини
По химическа структура тези съединения са класифицирани, както следва.
Бета-лактамни антибиотици. Механизмът на действие на лактамните антибиотици се определя от способността на тази функционална група да свързва ензими, участващи в синтеза на пептидогликан, основата на външната мембрана на клетките на микроорганизма. Така се потиска образуването на клетъчната му стена, което спомага за спиране на растежа или размножаването на бактериите. Бета-лактамите имат ниска токсичност и в същото време добро бактерицидно действие. Те представляват най-голямата група и са разделени на подгрупи, които имат подобна химическа структура.
Пеницилините са група вещества, изолирани от определена колония от плесени и действащи бактерицидно. Механизмът на действие на антибиотиците от серия пеницилин се дължи на факта, че разрушавайки клетъчната стена на микроорганизмите, те ги унищожават. Пеницилините са от естествен и полусинтетичен произход и са широкоспектърни съединения - могат да се използват при лечението на много заболявания, причинени от стрептококи и стафилококи. Освен това,имат свойството на селективност, действат само върху микроорганизмите, без да засягат макроорганизма. Пеницилините имат своите недостатъци, които включват появата на бактериална резистентност към него. От естествените най-разпространени са бензилпеницилин, феноксиметилпеницилин, които се използват за борба с менингококови и стрептококови инфекции поради ниската токсичност и ниската цена. Въпреки това, при продължителна употреба може да възникне имунитет на организма към лекарството, което ще доведе до намаляване на неговата ефективност. Полусинтетичните пеницилини обикновено се получават от естествени чрез химическа модификация, за да им се придадат желаните свойства – амоксицилин, ампицилин. Тези лекарства са по-активни срещу бактерии, резистентни към биопеницилини.
Други бета-лактами
Цефалоспорините се получават от гъби със същото име, като структурата им е подобна на структурата на пеницилините, което обяснява същите негативни реакции. Цефалоспорините съставляват четири поколения. Лекарствата от първо поколение се използват по-често при лечението на леки инфекции, причинени от стафилококи или стрептококи. Цефалоспорините от второ и трето поколение са по-активни срещу грам-отрицателни бактерии, а веществата от четвърто поколение са най-мощните лекарства, използвани за лечение на тежки инфекции.
Карбапенемите са ефективни срещу грам-положителни, грам-отрицателни и анаеробни бактерии. Предимството им е отсъствиеторезистентност на бактериите към лекарството дори след продължителна употреба.
Монобактамите също принадлежат към бета-лактамите и имат подобен механизъм на действие на антибиотиците, който се състои в въздействие върху клетъчните стени на бактериите. Използват се за лечение на голямо разнообразие от инфекции.
Макролиди
Това е втората група. Макролидите са естествени антибиотици със сложна циклична структура. Те представляват многочленен лактонен пръстен с прикрепени въглехидратни остатъци. Свойствата на лекарството зависят от броя на въглеродните атоми в пръстена. Има 14-, 15- и 16-членни съединения. Спектърът на тяхното действие върху микробите е доста широк. Механизмът на действие на антибиотиците върху микробната клетка се състои в тяхното взаимодействие с рибозомите и по този начин нарушаване на синтеза на протеини в клетката на микроорганизма чрез потискане на реакциите на добавяне на нови мономери към пептидната верига. Натрупвайки се в клетките на имунната система, макролидите също извършват вътреклетъчно унищожаване на микроби.
Макролидите са най-безопасните и най-малко токсични сред известните антибиотици и са ефективни срещу не само грам-положителните, но и грам-отрицателните бактерии. При използването им не се наблюдават нежелани странични реакции. Тези антибиотици се характеризират с бактериостатичен ефект, но при високи концентрации могат да имат бактерициден ефект върху пневмококи и някои други микроорганизми. Според метода на получаване макролидите се делят на естествени и полусинтетични.
Първото лекарство отКлас естествени макролиди е еритромицинът, получен в средата на миналия век и успешно използван срещу грам-положителни бактерии, устойчиви на пеницилини. Ново поколение лекарства от тази група се появяват през 70-те години на 20-ти век и все още се използват активно.
Макролидите включват и полусинтетични антибиотици - азолиди и кетолиди. В молекулата на азолида азотен атом е включен в лактонния пръстен между деветия и десетия въглеродни атоми. Представител на азолидите е азитромицинът с широк спектър на действие и активност по отношение на грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, някои анаероби. Той е много по-стабилен в кисела среда от еритромицин и може да се натрупва в нея. Азитромицин се използва при различни заболявания на дихателните пътища, пикочо-половата система, червата, кожата и други.
Кетолидите се получават чрез добавяне на кето група към третия атом на лактонния пръстен. Те се отличават с по-малко привикване на бактериите в сравнение с макролидите.
Тетрациклини
Тетрациклините принадлежат към класа на поликетидите. Това са широкоспектърни антибиотици с бактериостатичен ефект. Първият им представител, хлортетрациклин, е изолиран в средата на миналия век от една от културите на актиномицетите, наричат се още лъчисти гъби. Няколко години по-късно окситетрациклин е получен от колония от същите гъби. Третият представител на тази група е тетрациклинът, който за първи път е създаден чрез химическа модификация на хлорното му производно, а година по-късно и изолиран от актиномицети. Друголекарствата от тетрациклиновата група са полусинтетични производни на тези съединения.
Всички тези вещества са сходни по химична структура и свойства, по активност срещу много форми на грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, някои вируси и протозои. Освен това са устойчиви на привикване на микроорганизми. Механизмът на действие на антибиотиците върху бактериална клетка е да потискат процесите на биосинтеза на протеини в нея. Когато молекулите на лекарството действат върху грам-отрицателни бактерии, те преминават в клетката чрез проста дифузия. Механизмът на проникване на антибиотични частици в грам-положителните бактерии все още не е достатъчно проучен, но има предположение, че тетрациклиновите молекули взаимодействат с определени метални йони, които се намират в бактериалните клетки, за да образуват сложни съединения. В този случай веригата се прекъсва в процеса на образуване на протеина, необходим за бактериалната клетка. Експериментите показват, че бактериостатичните концентрации на хлортетрациклин са достатъчни за потискане на протеиновия синтез, но са необходими високи концентрации на лекарството за инхибиране на синтеза на нуклеинови киселини.
Тетрациклините се използват в борбата с бъбречни заболявания, различни инфекции на кожата, дихателните пътища и много други заболявания. При необходимост те заместват пеницилина, но през последните години употребата на тетрациклини значително намаля, което се свързва с появата на микробна резистентност към тази група антибиотици. Използването на товаантибиотик като добавка към храната за животни, което доведе до намаляване на лечебните свойства на лекарството поради появата на резистентност към него. За преодоляването му се предписват комбинации с различни лекарства, които имат различен механизъм на антимикробно действие на антибиотиците. Например, терапевтичният ефект се засилва от едновременната употреба на тетрациклин и стрептомицин.
Аминогликозиди
Аминогликозидите са естествени и полусинтетични антибиотици с изключително широк спектър на действие, съдържащи аминозахаридни остатъци в молекулата. Първият аминогликозид беше стрептомицин, изолиран от колония от лъчисти гъбички още в средата на миналия век и активно използван при лечението на много инфекции. Като бактерицидни, антибиотиците от споменатата група са ефективни дори при силно намален имунитет. Механизмът на действие на антибиотиците върху микробната клетка е образуването на силни ковалентни връзки с протеините на рибозомите на микроорганизма и разрушаването на реакциите на протеинов синтез в бактериалната клетка. Механизмът на бактерицидния ефект на аминогликозидите не е напълно проучен, за разлика от бактериостатичния ефект на тетрациклините и макролидите, които също нарушават протеиновия синтез в бактериалните клетки. Известно е обаче, че аминогликозидите са активни само при аеробни условия, така че те не са много ефективни в тъкани с лошо кръвоснабдяване.
След появата на първите антибиотици - пеницилин и стрептомицин, те започват да се използват толкова широко при лечението на всякакви заболявания, че много скоро възниква проблемът с привикването на микроорганизмите към тези лекарства. Понастоящемстрептомицин се използва главно в комбинация с други лекарства от по-ново поколение за лечение на туберкулоза или редки инфекции като чума. В други случаи се предписва канамицин, който също е аминогликозиден антибиотик от първо поколение. Въпреки това, поради високата токсичност на канамицин, сега се предпочита гентамицин, лекарство от второ поколение, а аминогликозидното лекарство от трето поколение е амикацин, който рядко се използва за предотвратяване на пристрастяването на микроорганизмите към него.
левомицетин
Левомицетин, или хлорамфеникол, е естествен антибиотик с най-широк спектър на действие, активен срещу значителен брой грам-положителни и грам-отрицателни микроорганизми, много големи вируси. Според химичната структура това производно на нитрофенилалкиламините е получено за първи път от култура на актиномицети в средата на 20-ти век, а две години по-късно също е синтезирано по химичен път.
Левомицетин има бактериостатичен ефект върху микроорганизмите. Механизмът на действие на антибиотиците върху бактериална клетка е да потискат активността на катализаторите за образуване на пептидни връзки в рибозомите по време на протеиновия синтез. Бактериалната резистентност към левомицетин се развива много бавно. Лекарството се използва при коремен тиф или дизентерия.
Гликопептиди и липопептиди
Гликопептидите са циклични пептидни съединения, които са естествени или полусинтетични антибиотици с тесенспектър на действие върху определени щамове микроорганизми. Те имат бактерициден ефект върху грам-положителните бактерии, а също така могат да заменят пеницилина в случай на резистентност към него. Механизмът на действие на антибиотиците върху микроорганизмите може да се обясни с образуването на връзки с аминокиселините на пептидогликана на клетъчната стена и по този начин потискането на техния синтез.
Първият гликопептид, ванкомицин, е получен от актиномицети, взети от почвата в Индия. Това е естествен антибиотик, който действа активно върху микроорганизмите дори през размножителния период. Първоначално ванкомицинът се използва като заместител на пеницилина в случаи на алергия към него при лечение на инфекции. Нарастването на лекарствената резистентност обаче се превърна в сериозен проблем. През 80-те години на миналия век е получен тейкопланин, антибиотик от групата на гликопептидите. Предписва се при същите инфекции и в комбинация с гентамицин дава добри резултати.
В края на 20-ти век се появява нова група антибиотици - липопептиди, изолирани от стрептомицети. Според химическата си структура те са циклични липопептиди. Това са тесноспектърни антибиотици с бактерициден ефект срещу грам-положителни бактерии, както и стафилококи, резистентни към бета-лактамни лекарства и гликопептиди.
Механизмът на действие на антибиотиците е значително по-различен от вече известните - в присъствието на калциеви йони, липопептидът образува силни връзки с мембраната на бактериалната клетка, което води до нейната деполяризация и нарушаване на протеиновия синтез, в резултат от които вредната клетка умира. Първочлен на класа липопептиди е даптомицин.
даптомицин
Полиени
Следващата група са полиеновите антибиотици. Днес има огромен прилив на гъбични заболявания, които са трудни за лечение. За борба с тях са предназначени противогъбични вещества - естествени или полусинтетични полиенови антибиотици. Първото противогъбично лекарство в средата на миналия век е нистатинът, който е изолиран от култура на стрептомицети. През този период в медицинската практика са включени много полиенови антибиотици, получени от различни гъбични култури – гризеофулвин, леворин и други. Сега вече се използват полиени от четвърто поколение. Те получиха общото си име поради наличието на няколко двойни връзки в молекулите.
Механизмът на действие на полиеновите антибиотици се дължи на образуването на химични връзки със стероли на клетъчните мембрани в гъбата. По този начин полиеновата молекула се интегрира в клетъчната мембрана и образува канал с йонна тел, през който компонентите на клетката преминават навън, което води до нейното елиминиране. Полиените са фунгистатични при ниски дози и фунгицидни при високи дози. Тяхната активност обаче не обхваща бактерии и вируси.
Полимиксините са естествени антибиотици, произведени от почвени спорообразуващи бактерии. В терапията те намират приложение през 40-те години на миналия век. Тези лекарства се характеризират с бактерицидно действие, което се причинява от увреждане на цитоплазмената мембрана на клетката на микроорганизма, което причинява смъртта му. Полимиксините са ефективни срещу Грам-отрицателни бактерии и рядко предизвикват привикване. Въпреки това, твърде високата токсичност ограничава използването им в терапията. Съединенията от тази група - полимиксин В сулфат и полимиксин М сулфат се използват рядко и само като резервни лекарства.
Антинеопластични антибиотици
Актиномицините се произвеждат от някои лъчисти гъбички и имат цитостатичен ефект. Естествените актиномицини са хромопептиди по структура, различаващи се по аминокиселини в пептидните вериги, които определят тяхната биологична активност. Актиномицините привличат вниманието на специалистите като противотуморни антибиотици. Техният механизъм на действие се дължи на образуването на достатъчно стабилни връзки на пептидните вериги на лекарството с двойната спирала на ДНК на микроорганизма и блокирането на синтеза на РНК в резултат.
Дактиномицин, получен през 60-те години на 20-ти век, е първото противотуморно лекарство, използвано в онкологичната терапия. Въпреки това, поради големия брой странични ефекти, това лекарство се използва рядко. Вече са получени по-активни противоракови лекарства.
Антрациклините са изключително силни противотуморни вещества, изолирани от стрептомицети. Механизмът на действие на антибиотиците е свързан с образуването на тройни комплекси с ДНК вериги и разкъсването на тези вериги. Възможен е и втори механизъм на антимикробно действие, поради производството на свободни радикали, които окисляват раковите клетки.
От естествените антрациклини могат да бъдат споменати даунорубицин и доксорубицин. Класификацията на антибиотиците според механизма на действие върху бактериите ги класифицира като бактерицидни. Въпреки това, тяхната висока токсичност наложи търсенето на нови съединения, получени по синтетичен път. Много от тях се използват успешно в онкологията.
Антибиотиците отдавна са навлезли в медицинската практика и човешкия живот. Благодарение на тях бяха победени много болести, които в продължение на много векове се смятаха за нелечими. В момента има такова разнообразие от тези съединения, че се изисква не само класификацията на антибиотиците според механизма и спектъра на действие, но и според много други характеристики.
