Изследването на антитуморния имунитет и елиминирането на факторите, които причиняват неговото влошаване, са важни проблеми в съвременната медицина. Злокачествените новообразувания заемат едно от водещите места сред причините за смърт и инвалидност в развитите страни. Обикновено балансът на броя на делящите се и умиращите клетки е естествено регулиран. Ако репродукцията на клетките стане неконтролирана, тогава възникват злокачествени тумори. Механизмът на контрол на този процес от имунната система зависи от няколко фактора, които потискат или стимулират процеса на прекомерно делене.
Общо описание
Под имунитет обикновено се разбира набор от защитни механизми на живия организъм от негативното въздействие на чужди агенти. Най-често тези процеси са свързани с инфекциозни (бактериални, вирусни, гъбични, протозойни) заболявания. Има обаче и други начини за защита, един от които е антитуморният имунитет.
В дейностите на всеки живтялото има моменти, когато се нуждае от бързо делене на клетките (травма, възпаление и други). С развитието на определен имунен отговор броят на клетките, чувствителни към ефектите на антиген (молекула, свързана с антитяло), се увеличава няколко хиляди пъти. При нормално протичане на процеса, след завършване на тази реакция, ускореното клетъчно делене спира.
За злокачествен тумор се характеризира с нарушение на този механизъм. Възпроизвеждането на клетките продължава постоянно и има самостоятелен характер. Постепенно в засегнатия орган се заменят нормалните тъкани и туморът се разраства в околните зони. Движейки се по кръвния поток, туморните клетки продължават да се делят на други места, което води до появата на метастази. Този дефект в непрекъснатото деление се наследява от всички потомци на туморните клетки. Техните мембрани са модифицирани по такъв начин, че човешкото тяло възприема предметите като чужди.
От друга страна, има начин в тялото, който може да спре този процес - антитуморен имунитет. В имунологията появата на тумори е доказателство, че е настъпило нарушение на естествения защитен механизъм.
История на откриването
Дори през 18-ти век е забелязано, че някои пациенти, които са имали инфекциозни заболявания, изчезват от злокачествени тумори. В края на 19-ти век американският хирург-онколог Уилям Коли идентифицира връзката между инфекцията с хемолитичен стрептокок Streptococcus pyogenes и намаляването (а в някои случаи дори пълното изчезване) на туморите.злокачествен характер. Той разработи ваксина срещу рак на базата на тези бактерии за лечение на пациенти със сарком. По това време механизмите на противотуморния имунитет в имунологията все още не са били известни, така че работата му е подложена на остра критика и впоследствие е забравена за почти 100 години.
В средата на 20-ти век беше открито, че въвеждането на липозахаридни макромолекули, които изграждат мембраните на микробните клетки, може да доведе до смъртта на тумори. Въпреки това през 70-те години. 20-ти век учените са открили, че този процес не се причинява от самия липозахарид, а от протеинов фактор (тумор некрозис фактор или TNF), произвеждан от следните видове клетки на имунната система при контакт с микроби:
- активирани макрофаги;
- неутрофили;
- Т-лимфоцити;
- мастоцити;
- астроцити;
- NK клетки (естествени клетки убийци).
Връзка между имунитета и образуването на тумор
Следните факти свидетелстват в полза на връзката между състоянието на имунитета и развитието на злокачествени тумори:
- повишено разпространение на такива неоплазми при имунокомпрометирани пациенти, както и при възрастни хора (свързани с намаляване на защитните сили на организма);
- откриване при пациенти на специфични антитела и Т-клетки, чувствителни към туморни антигени;
- възможност за формиране на антитуморен имунитет и имунопролиферативни заболявания (съответно с изкуствено приложение на антитела и имунна супресия).
Защитната функция на имунитета се състои не само в унищожаването на чужди агенти (вируси, гъбички и бактерии), но и мутантни клетки, от които се образуват тумори. Те се характеризират с антигенна специфичност, която зависи от причината за неоплазмата:
- вируси (папиломи, левкемия и други);
- химични канцерогени (метилхолантрен, бензопирен, афлатоксини и други);
- ендокринни нарушения (метаболитна имуносупресия);
- физически фактори на околната среда (всички видове радиация).
Естественият противотуморен имунитет има много малък ефект върху вече образувана злокачествена неоплазма. Това се дължи на следните фактори:
- бърз растеж на тумора, преди активирането на имунните сили;
- изолиране от туморни клетки на антигени, които свързват съответните рецептори на повърхността на лимфоцитите убийци;
- потискане на клетъчния имунитет от неоплазма.
Принцип на действие
Механизмът на противотуморния имунитет в медицинската наука все още е малко разбран. Въпреки факта, че е идентифицирана неговата защитна функция, антителата могат да отразяват туморните антигени, без да причиняват разрушаване на злокачествени клетки. В някои случаи имунотерапията дори има обратен ефект, което води до нарастване на растежа.
Според съвременните концепции, активираните макрофаги и клетки-убийци играят ключова роля в този процес. Характеристика на противотуморния имунитет е, че тойхарактеризиращ се със сложен механизъм на взаимодействие между организма гостоприемник и неоплазмата. Има 4 основни групи фактори:
- Антибластома - хуморална и клетъчна (Т-лимфоцити, TNF, макрофаги, NK- и K-клетки, специфични антитела, интерферони, интерлевкини), потискащи развитието на тумор и унищожаващи клетките му.
- Имунорезистентност на неоплазма или нейната способност да се противопоставя на противотуморния имунитет.
- Пробластома: имуносупресивен (вещества-супресори, произвеждани от макрофаги и лимфоцити; хормоноподобни съединения, интерлевкин-10, циркулиращи имунни комплекси, протеини от групата TGFβ, състоящи се от антигени, антитела и компоненти на комплемента); повишаване на имунитета (TNF, произведен от макрофаги; гама-интерферон, интерлевкини 2 и 6, ендотелен растежен фактор; състояния на имунодефицит).
Ефекторни механизми
Основната функция на ефекторните механизми на антитуморния имунитет е да блокират и унищожават патогени. Има 2 групи рецептори, които селективно се свързват със специфични антигени. Въз основа на това се разграничават и 2 вида ефекторни механизми:
- Хуморален, функциониращ поради разтворими (хуморални) фактори - антитела, които свързват и отстраняват антигена.
- Клетъчна (антитяло-независима), реализирана с участието на клетки на имунната система, най-важните от които са Т-лимфоцити, макрофаги, NK-клетки. Те директно унищожават чужди, заразени и туморни клетки.
Ако патологично променена клетка избегне смъртта под въздействието на ефекторни механизми, тогава може да започне период на равновесие между нейното делене и преобладаващото влияние на имунитета. С прогресията на злокачествения процес туморната тъкан излиза извън контрола на имунните механизми.
Най-важната роля в потискането на клетъчното делене играят 2 вида лимфоцити, които задействат процеса на некроза - Т-лимфоцити и NK-клетки, които разпознават стресовите молекули, които неоплазмата освобождава. Т-лимфоцитите се образуват за по-дълго време и техните предшественици разпознават туморни антигени. Th1-лимфоцитите задействат механизма на възпаление, което води до активиране на макрофагите. Продуктите на секрецията на последните допринасят за нарушаване на локалното кръвоснабдяване на тъканите, което също води до смъртта на туморните тъкани.
Участието на Т-лимфоцитите се проявява в импрегнирането на злокачествено новообразувание с лимфоидни клетки, които разрушават клетките му чрез разтваряне или цитолиза. Активирането на лимфоцитите става под действието на цитокини - протеинови информационни молекули, с които те заедно проникват в тумора.
Гама-интерферонът също е от голямо значение сред вътрешните фактори, присъщи на имунната система на човешкото тяло. Неговите функции са както следва:
- Потискане на деленето на туморни клетки.
- Активиране на процеса на тяхната програмирана смърт.
- Стимулиране на производството на цитокини, които привличат Т-лимфоцити към неоплазмата.
- Активиране на макрофагите и развитие на Т-хелпери,необходими за укрепване на противотуморния имунитет.
- Потискане образуването на нови кръвоносни съдове, което нарушава храненето на тумора и допринася за по-бързата смърт на клетките му.
Антинеопластичен имунитет: причини за ниската му ефективност
Растежът на злокачествените новообразувания и тяхната устойчивост към имунитета се обясняват със следните причини:
- слаба способност за индуциране на имунен отговор в туморни антигени;
- оцеляване (естествен подбор) на имуноустойчиви туморни клетки;
- постоянна модификация на антигени;
- наличие на капсула в тумора;
- секреция на туморни антигени в разтворима форма, което води до потискане на имунния отговор;
- Разположение на неоплазмата на места, където появата на антигена не води до възпалителен имунен отговор (т.нар. "привилегирована" локализация - костен мозък, нервна, ендокринна и репродуктивна система, тимус);
- загуба на някои компоненти на ефекторната система в резултат на генетични или придобити (вторични) имунодефицитни състояния;
- производство на фактори на пробластома от туморни клетки, които потискат имунитета и насърчават растежа на тумора;
- при новородени - незрялост на ефекторните системи, което води до неразпознаване на туморни клетки.
Тези механизми на неефективност на антитуморния имунитет водят до факта, че неоплазмата става по-малко имуногенна и не се възприема от тялотокато чужд елемент. В резултат на това защитната реакция намалява. Имунните механизми не могат да доведат до отхвърляне на вече образуван злокачествен тумор.
Функции
Характеристиките на противотуморния имунитет включват:
- Основна роля в имунния отговор играят Т-лимфоцитите, макрофагите и NK клетките, които разрушават туморната тъкан. Стойността на хуморалния имунитет е много по-малка.
- Раковите антигени се разпознават или директно от макрофаги и дендритни клетки, отговорни за вродения и адаптивен имунитет, или чрез Th1 помощници.
- Взаимодействието между организма и тумора се осъществява в три посоки: естествена и придобита резистентност към злокачествени новообразувания, имуносупресия от тумора. Комбинацията от тези фактори съставлява противотуморен имунитет.
- Злокачествените клетки в процеса на естествен подбор придобиват защитни механизми срещу вродения имунитет. Техният нов фенотип се формира, неоплазмата се развива.
Тумор-асоциираните антигени се разделят на 2 групи - първият тип (характерни за много видове неоплазми, са с вирусен произход) и вторият, много специфични и се срещат при всички пациенти с този тип тумор.
Една от общите характеристики на антивирусния и противотуморния имунитет е, че той е едновременно специфичен, тоест насочен срещу определени видове патогени, и неспецифичен (унищожава всичкичужди за тялото). Неспецифични фактори са мононуклеарни и NK клетки, активирани под влиянието на интерлевкин 2 и интерферони, както и лимфокин-активирани клетки убийци и цитокини.
Имунодиагностика
През последните години имунодиагностиката на злокачествени новообразувания се използва в медицината. Той се основава на откриването на следните протеинови съединения в кръвта:
- антигени, свързани с тумори;
- антитела;
- лимфоцити, чувствителни към туморни антигени.
- PSA (простата).
- P-53 (пикочен мехур).
- SCC (бели дробове, хранопровод, ректум).
- CA-19-9 (панкреас).
- CA-125 (яйчници).
- CA-15-3 (млечна жлеза).
Въпреки това, антителата към определен антиген в кръвта на пациенти с рак се определят рядко (в 10% от случаите). Имуноглобулините към тумор-асоциираните антигени се откриват по-често - при 50% от пациентите. Медицинската научна общност в момента търси други антигени, които да помогнат за диагностицирането на рак.
Имунопрофилактика и лечение
За повишаване на антитуморния имунитет се използват имуномодулатори, които индиректно активират клетките на имунната система:
- Интерлевкини 1 и 2. Тези протеинови съединенияпринадлежат към групата на провъзпалителните цитокини (информационни молекули) и са биологично активни вещества, произвеждани от левкоцити. Интерлевкините са основните участници във формирането на имунния отговор при въвеждането на патогени в микробиологията. Антитуморният имунитет се активира поради активното делене на лимфоцитите (Т-килъри, NK-клетки, Т-хелпери, Т-супресори и производители на антитела). Интерлевкин 2 също активира производството на тумор некрозис фактор.
- Лекарства от групата на интерфероните. Те стимулират имунния отговор, като представят антигени на Т-лимфоцити, които са били поети от макрофагите и дендритните клетки. Т-хелперите отделят протеинови информационни молекули, които активират работата на други клетки на имунната система. Резултатът е повишаване на антитуморния имунитет. Някои видове интерферони (интерферон гама) могат директно да повлияят на макрофагите и убийците.
- Добавки. Те се прилагат заедно с основните имунобиологични лекарства и служат за засилване на реакцията на защитните сили на организма. Най-често се използват за здрави хора при ваксиниране. Една от характеристиките на антитуморния имунитет в микробиологията по отношение на този вид вещества е, че те могат да концентрират антигени на повърхността си. Това осигурява по-дълготраен ефект. За целенасочено доставяне на антигени до органите на лимфната система се използват липозоми - везикули с липидни биослоеве. Най-често срещаните вещества в тази група са пълен и непълен адювант на Фройнд,алуминиев хидроксид, магарешка кашлица, отложен върху алуминиеви стипца; Полиоксидоний.
- Елементи на бактериални клетки (имуностимулатори Prodigiosan, Likopid, Romurtide и други).
Експерименти, проведени върху животни, показват, че когато се инжектират туморни антигени, се формира имунологична памет. В резултат на това трансплантираният злокачествен тумор се отхвърля. През последните години се извършват активни разработки в медицината, които ще направят възможно създаването на антитуморна имунна памет чрез ваксинация. Досега е създаден един вид ваксинация в тази насока – за повишаване на имунитета срещу човешки папиломен вируси, които предизвикват появата на рак на маточната шийка при жените („Гардасил“и „Церварикс“чуждестранно производство).
Видове тумори
Имунотерапията е ефективна срещу следните видове тумори:
- меланом, произтичащ от меланоцити - пигментни клетки;
- неходжкинови лимфоми, получени от лимфоцити;
- рак на бъбреците, ректума, яйчниците;
- космоклетъчна левкемия (увреждане на В-лимфоцити, бели кръвни клетки);
- глиома (мозъчен тумор);
- сарком на меките тъкани, чийто произход е свързан с епителни клетки и съединителна тъкан.
