При редица хемолитични заболявания, патологиите, които причиняват необичайна предразположеност на кръвта да образува кръвни съсиреци, образуват специална група. Повишената способност за коагулация може да бъде придобита или генетична. Според статистиката най-честите причини за наследствена тромбофилия са мутации в гените F2 и F5, един от които се нарича "Лайден фактор".
Повишената вродена коагулопатия винаги е свързана с аномалии в количеството или структурата на протеините, участващи в съсирването на кръвта. В случай на мутацията на Лайден, тя се дължи на промяна в аминокиселинния състав на протромбина, който се кодира от фактора на съсирването F5.
Лайденска мутация - какво е това?
В медицината някои болести се наричат според причината за тяхното възникване. В този случай естеството на името на патологията показва, че мутацията на Leiden е нарушение, свързано с необичайна промяна вчаст от човешкия генотип. Фенотипно се проявява в синтеза на анормална форма на един от коагулационните фактори, което води до изместване на хомеостазата към повишено съсирване на кръвта.
По този начин мутацията на Лайден е наследствено заболяване, изразяващо се в предразположение към образуване на анормални съсиреци, които запушват кръвоносните съдове, и се дължи на промяна в гена, кодиращ фактора FV. Симптоматичната проява на този дефект е характерна само за малък брой носители на патологията, но рискът от тромбоза е повишен при всички.
Честотата на поява на мутацията на гена F5 (Leiden) е една и съща както при мъжете, така и при жените. Този наследствен дефект е причина за тромбоза в 20-60% от случаите. Сред цялото европейско население 5% от хората имат лайденска мутация.
Общи характеристики на мутацията
Лайденската мутация се проявява в полиморфизма на гена F5, който се изразява в замяната на един от нуклеотидите с друг. В този случай аденинът се заменя с гуанин в позиция G1691A от шаблонната последователност. В резултат на това в края на транскрипцията и транслацията се синтезира протеин, чиято първична структура се различава от оригиналната (правилната) версия с една аминокиселина (аргининът се заменя с глутамин). Изглежда малка разлика, но точно това причинява нарушение на коагулацията на кръвта.
За да се разбере връзката между превръщането на аминокиселината в протеина F5 и хиперкоагулацията, е необходимо да се разбере как се образува съсирек. Ключовият момент в този процес е превръщането на фибриногена във фибрин, което се предшества от цяла верига от реакции.
Как се образува съсирек?
Образуването на тромб се основава на полимеризацията на фибриногена, което води до образуването на разклонена триизмерна мрежа от протеинови нишки, в които кръвните клетки се забиват. В резултат на това се образува съсирек, който запушва съда. Молекулите на фибриногена обаче започват да се свързват помежду си само след протеолитично активиране, което се осъществява от тромбиновия протеин. Именно този протеин действа като завъртащ лост във веригата на кръвосъсирването. Въпреки това, тромбинът обикновено присъства в кръвта под формата на неговия предшественик, протромбин, който изисква цяла верига от последователни реакции, за да се активира.
Протеините, участващи в тази каскада, се наричат фактори на съсирването. Те имат римски обозначения според реда на тяхното откриване. Повечето фактори са протеини. Активаторите за всяка следваща връзка във веригата от реакции са предходната.
Стартирането на коагулационната каскада започва с навлизането на тъканния фактор в съда. След това по веригата се активират различни протеини, което в крайна сметка води до превръщането на протромбина в тромбин. Всеки етап от каскадата може да бъде спрян в резултат на действието на съответния инхибитор.
Фактор V
Фактор V е глобуларен плазмен протеин, образуван в черния дроб и участващ в процеса на коагулация. Този протеин е различеннаречен proaccelerin.
Преди активирането на тромбина, FV протеинът има едноверижна структура. След протеолитично разцепване с отстраняване на D-домена, молекулата придобива конформацията на две субединици, свързани със слаби нековалентни връзки. Тази форма на проакселерин се нарича FVa.
Активираният FV протеин действа като коензим за фактора на кръвосъсирването Ха, който превръща протромбина в тромбин. Proaccelerin служи като катализатор за тази реакция, като я ускорява 350 000 пъти. Така, без фактор V, последният етап на коагулационната каскада ще отнеме много време.
Механизъм на патологичното действие на мутациите
Нормалният FV протеин се инактивира от протеин С, който влиза в действие, когато е необходимо да се спре коагулацията. Фактор С се свързва със специфично място на FVa и го превръща във формата на FV, спирайки катализата на образуването на тромбин. В присъствието на лейденската мутация се синтезира протеин, който не е податлив на действието на протеин С (APC), тъй като заместването на аминокиселината става точно на мястото на взаимодействие с инхибитора. В резултат на това фактор Va не може да бъде деактивиран, което значително намалява ефективността на негативната регулация, необходима за спиране на образуването на кръвен съсирек и последващо втечняването му.
По този начин можем да заключим, че лейденската мутация е патология, която се проявява чрез резистентност към антикоагулантна активност и по този начин увеличава риска от тромбоза. Това явление се нарича протеин-С-съпротивление.
Свойства на мутантния протеин
В допълнение към устойчивостта към протеин С, полиморфизмът на гена F5 дава на синтезирания на негова основа протеин още две свойства:
- способност за подобряване на активирането на протромбина;
- увеличаване на кофакторната активност във връзка с инактивирането на протеина FVIIIa, който участва в инхибирането на коагулацията.
По този начин мутантният фактор V работи едновременно в две посоки. От една страна, той стартира процеса на коагулация на кръвта, а от друга, пречи на регулаторните протеини да го спрат. Но именно механизмите на потискане (потискане) предпазват тялото от патологични прояви на много физиологични реакции (например възпалителни).
По този начин можем да кажем, че мутацията на Лайден е наследствен феномен, който нарушава регулацията на кръвосъсирването, увеличавайки риска от анормални кръвни съсиреци, които са вредни за нормалното функциониране на тялото. При такава патология един от коагулационните фактори винаги е активен.
Въпреки това, всяко второ и широко разпространено образуване на кръвни съсиреци при такива хора все още не се случва, тъй като много протеини участват в съсирването на кръвта, взаимосвързани помежду си и със системите за регулиране. Следователно, нарушаването на работата на един фактор не води до радикален провал на целия механизъм на инхибиране на коагулацията. Във всеки случай, V факторът не е ключов лост за управление на системата за съсирване.
В резултат на това да се твърди, че мутацията на Лайден е генетично заболяване, което неизбежно води до тромбофилия,неправилно, тъй като протеинът не действа директно, а косвено, чрез нарушаване на механизма за отрицателен контрол. В допълнение към изключването на фактор V в тялото, има и други начини за спиране на процеса на коагулация. Следователно мутацията на Лайден само влошава деактивирането на коагулационната система, а не я унищожава напълно.
В допълнение, патологията се проявява само когато образуването на кръвен съсирек вече е инициирано от някаква причина. До началото на коагулационната каскада присъствието на мутантния протеин не предизвиква никакви промени в организма.
Патогенеза и симптоми
В повечето случаи мутацията на Лайден няма никакви симптоматични прояви. Носителят може да живее спокойно, дори да не подозира за съществуването му. Но понякога наличието на мутация води до периодично образуване на кръвни съсиреци. В този случай симптомите ще зависят от местоположението на кръвните съсиреци.
Рискът от развитие на тромбоза зависи от броя на мутиралите F5 гени. Наличието на едно копие увеличава вероятността от образуване на анормални съсиреци 8 пъти в сравнение със собственика на нормалния генотип на този локус. В този случай мутацията на Лайден се счита за хетерозиготна. Ако в генотипа има хомозигот (две копия на мутиралия ген), рискът от тромбофилия се увеличава до 80 пъти.
Най-често симптоматична проява на лейденската мутация се провокира от други фактори на тромбоза, включително:
- намаляване на циркулацията;
- сериозни патологии на сърдечно-съдовата система;
- заседнал начин на живот;
- приемане на хормонална заместителна терапия(HRT);
- операции;
- бременност.
Ненормално съсирване се среща при 10% от носителите на мутация. Най-честата патология се проявява в DVT (дълбока венозна тромбоза).
Дълбока венозна тромбоза
Дълбоката венозна тромбоза най-често се локализира в долните крайници, но може да се развие и в мозъка, очите, бъбреците и черния дроб. Появата на кръвни съсиреци в краката може да бъде придружена от:
- подуване;
- болка;
- увеличение на температурата;
- зачервяване.
Понякога ДВТ не е симптоматично.
Повърхностна венозна тромбоза
Тромбоза на повърхностни вени с мутация на Лайден е много по-рядко срещана от дълбоките вени. Обикновено е придружено от зачервяване, треска и чувствителност на мястото на съсирека.
Образуване на съсирек в белите дробове
Образуването на кръвен съсирек в белите дробове (в противен случай белодробна емболия) е една от опасните прояви на лейденската мутация, придружена от симптоми като:
- внезапен задух;
- болка в гърдите при вдишване;
- кървава храчка при кашляне;
- тахикардия.
Тази патология е усложнение на ДВТ и възниква, когато кръвен съсирек се отдели от венозната стена и преминава през дясната страна на сърцето към белите дробове, блокирайки притока на кръв.
Опасност от мутация по време на бременност
По време на бременност, мутацията на Лайденпридружено от малък риск от спонтанен аборт или преждевременно раждане. Честотата на подобни явления при жени с полиморфизъм на гена F5 е 2-3 пъти по-висока. Бременността също увеличава риска от тромбоза при носителите на мутацията.
Някои проучвания показват, че наличието на фактор Leiden увеличава вероятността от развитие на следната гама от усложнения:
- прееклампсия (високо кръвно налягане);
- бавен растеж на плода;
- преждевременно отделяне на плацентата от стената на матката.
Въпреки тези рискове, повечето жени с тази мутация имат нормална бременност. Факторът Leiden дори има определено предимство за намаляване на вероятността от голям следродилен кръвоизлив. Въпреки това, на всички жени с лейденска мутация се препоръчва да имат строг медицински контрол по време на бременност.
Лечение на болестта
Лечението на лейденската мутация се извършва само при наличие на тромбофилия и е симптоматично. Невъзможно е да се изключи причината за заболяването, тъй като медицината не разполага с методи, които ви позволяват да промените генома.
Патологичните прояви на лейденската мутация се елиминират чрез приемане на антикоагуланти. В случай на повтаряща се тромбоза, тези лекарства се предписват редовно.
